胆管癌肿瘤浸润淋巴细胞TILs疗法,TIL治疗完成生存期大逆转

　　胆管癌TIL治疗案例

　　我是第一个接受肿瘤浸润淋巴细胞治疗的癌症患者，至今已经幸存11年!当我选择参加这项试验的时候，就觉得自己没有什么可失去的，只有能收获的!生活绝对不会因为你得了癌症而停止!

　　——梅琳达·巴契尼(Melinda Bachini)

　　2009年对于Melinda Bachini来说终生难忘，就在儿子14岁生日的当天，她竟被诊断出患有罕见的胆管癌。美国国家癌症研究所的Dr. Steven Rosenberg 博士很不幸地告诉她生存期只有几个月时，她的心情犹如掉进冰窟里。然而人生总是会经历大起大落，神奇的是，她现在不仅从6个孩子的母亲晋升为祖母，更是成为了晚期胆管癌超过十年的幸存者!

　　这一幸事全都得益于她参加了美国Dr. Steven Rosenberg团队研发的的免疫疗法的临床试验，在试验中研究团队采用高度个性化的肿瘤浸润淋巴细胞TILS疗法无进展生存了Melinda Bachini的肿瘤，这个重大突破被报道在《Science》杂志上，她的抗癌经历也给无数患者带来了信心。

　　她得一种存活超不过2年的癌症—胆管癌

　　居住在蒙大拿州比林斯市的Melinda Bachini是6个孩子的母亲。2009年的10月，她突然感到身体有些异常，恶心、烧心、疲劳、右肩疼痛接踵而至，本以为是胆结石的她忧心忡忡地去医院做了检查。

　　几天后，医生打电话告诉她在肝上发现了一个葡萄大小的病灶，穿刺活检显示是癌症。突如其来的噩耗让她的大脑一片空白，后来医生说了什么她没有听进去，便迫不及待地给丈夫打电话。紧接着，他们去医院做了一系列检查，乳腺钼靶、腹部CT、核磁.....最终，Melinda被确诊为罕见的胆管癌，每年仅诊断出约8,000名美国人。更不幸的是，她的医生告诉她，在曾经治疗的这类患者中，没有一个能存活超过两年。从那时起，她感觉自己的人生仿佛像个倒置的漏斗，时间开始倒计时......

　　手术、复发、化疗,心情跌入谷底

　　作为6个孩子的母亲，41岁的Melinda不甘心自己的人生就此结束，想要陪伴他们长大的愿望让她选择积极接受治疗。

　　她和丈夫咨询了著名的梅奥诊所，当时唯一的治疗手段是手术。确诊后的3天，她做了第一次手术，切除了2/3含有癌性胆管部分的肝脏。但仅过了3个月，就不幸发现肺部多处转移。

　　2010年，她开始了第一次化疗，稳定住了肿瘤，但副作用巨大。

　　2011年，发现新的肝转移，开始第二次化疗，但副作用更加强烈。在苦苦坚持了6个月后，她决定生活质量比生存时间更重要，和家人商量后，她停止了化疗。

　　也就意味着，留给她的时间只有几个月。

　　永不言弃,新型免疫疗法让她重获新生

　　她虽然决定终止化疗，但是还希望能够有质量的活下去，于是开始在临床试验官网上寻找能够尝试的新疗法，最终她找到并联系了美国国家癌症研究院，Rosenberg教授主持的用TIL治疗肿瘤的临床试验。2012年3月，她成为了第9位加入试验的患者。

　　研究人员将Melinda的肿瘤组织进行基因测序，找到由E到G这样的突变序列，同时还会培养肿瘤组织中的免疫细胞，然后寻找这些培养的TIL细胞中能识别E到G的这一小群超级免疫细胞，再将这些细胞分离出来，在体外扩大培养这些超级免疫细胞，回输给Melinda。

　　回输两周之后，困扰了Melinda很久的慢性咳嗽开始缓解了。治疗后仅仅一个月，她已经和家人去高山滑雪了!第二次回输，超过1000亿个专门识别肿瘤细胞的免疫细胞，浩浩荡荡地进入了Melinda的体内。效果真的惊人!她全身肿瘤开始迅速缩小，体力恢复很快。

　　下面的对照图可以非常明显看到，第二次治疗前肺部布满的肿瘤，包括一些个头非常大的，第二次TIL治疗20个月后复查，这些肿瘤都非常显著的缩小了，专家认为这很可能是瘢痕。

　　故事并没有结尾，现在，Melinda作为胆管癌的10年幸存者，除了享受越来越庞大的家庭带给她的幸福，她也被任命为NCI肝胆特邀患者倡导者，梅琳达参加了NCCS，CPAT研讨会，NCCN政策峰会，并且作为美国癌症Moonshot登月计划 去白宫参加了比赛，讲述她个人的故事，在美国国会大厦讲述她从卓越的癌症护理和创新中获得重生的经历。

　　让你认识下“古老”的TIL细胞疗法

　　从生存期仅剩几个月到成为超级幸存者，让Melinda重获新生的新型免疫疗法，就是我们今天要讲的主角——肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法。

　　说起免疫疗法，大家耳熟能详的是PD-1和CAR-T，但这只是冰山一角，在癌症的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤流量的能力，并深入肿瘤。这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，是由免疫界泰斗Rosenberg及其团队发现的。

　　Rosenberg博士认为它们才是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，他们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。但是，科学家通过一些体外培养方法把这些肿瘤组织中的某类型的淋巴细胞富集起来，再回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好。

　　量身定制，TILs疗法精准杀灭肿瘤细胞

　　TILs疗法与一般的细胞免疫疗法有很大的差别，被认为是为患者“量身定制”。

　　1、免疫细胞来源不同

　　TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。

　　2、利用突变精准识别癌细胞

　　这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。

　　3、联合PD-1抑制剂效果更佳

　　这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。

　　TILs新疗法独特的制备方式

　　(1)得到患者的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞以及体积小而圆的T淋巴细胞;

　　(2)将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养;

　　(3)在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群;

　　(4)用患者的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下(红色)，其余的丢弃;

　　(5)用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞(DC)进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL;最后，回输给预先做了清髓的肿瘤患者。

　　首个实体瘤细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号

　　2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　FDA此次授予是基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，摘要数据显示，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为44%。

　　在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。

　　结果显示：

　　1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答;

　　2、疾病控制率为89%;

　　3、中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答;

　　4、没有任何严重的副作用发生。

　　5、疾病控制率89%!首个迎战实体瘤的细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号!

　　TILs疗法目前被应用于国内临床研究中

　　除了被国际上认可外，国内也开展了诸多关于TILs疗法的临床研究。目前有一项TILs疗法治疗原发性胆道系统恶性肿瘤的临床研究正在进行中，如果您是符合下述标准的患者，可以尝试联系医学部评估是否能够入组。

　　试验目的：

　　观察和评估ScTIL-v2治疗原发性胆道系统恶性肿瘤的耐受性、药代动力学特征，以及安全性和有效性。

　　入组条件(部分)

　　1.年龄≥18岁且≤70岁，性别不限;

　　2.预期自然存活3个月以上者;

　　3.组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性胆道肿瘤患者;

　　4.既往治疗失败或已经放弃放化疗，自愿接受细胞治疗的患者

　　5.签署知情同意书。

　　小编有话说

　　目前，这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤(非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤......)的临床研究，想了解详情可以咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　参考文献

　　1.https://conquer-magazine.com/the-cholangiocarcinoma-foundation-an-invaluable-resource-to-patients-and-professionals

　　2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/24812403/

　　3.https://www.dailymail.co.uk/health/article-2626987/Could-latest-cure-cancer-Mother-six-injected-OWN-disease-fighting-cells-grown-lab.html

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