树突状细胞疫苗,树突状(DC)细胞免疫疗法,DC免疫细胞疗法,DC细胞治疗在各大癌症中获重大突破

　　目前，全球疫苗好消息频频传来!据了解，全球8款新冠疫苗进入临床试验，4款来自中国团队，截止到4月2日，在武汉进行的新冠疫苗一期临床试验的108位受试者已完成接种。疫苗无疑是人类与疾病斗争最具里程碑意义的发明之一，同样的在癌症的治疗过程中，疫苗也发挥了举足轻重的作用!

　　近年来，树突细胞疫苗的发展可谓是突飞猛进，发展迅速，而且越来越多的临床研究公布的数据足以让医学家们为之振奋!

　　更让人惊喜的是，5月7日，Immunicum AB公司宣布，美国食品和药品管理局(FDA)已授予其先导候选药物已授予其先导候选药物ilixadencel(伊利沙定)治疗转移性肾细胞癌(mRCC)的再生医学先进疗法(RMAT)资格。这预示着个体化疫苗将会迎来“百花齐放”的时代!

　　总缓解率翻倍，ilixadencel疫苗有望跻身一线治疗

　　提及前面说到的ilixadencel，大家可能有些陌生，这是一种同种异体树突状细胞(DC)疫苗。就在前不久落幕的2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了的全球性II期MERECA临床试验(NCT02432846)数据显示，ilixadencel联合靶向抗癌药舒尼替尼(索坦，通用名：sunitinib)一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌(mRCC)患者，与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比，总缓解率提高一倍，完全缓解率更高，缓解更加持久!

　　此项试验的数据截止到2019年12月，88例患者中最终有70例患者可评估，

　　1.总缓解率(ORR)：42% vs 24%

　　ilixadencel联合治疗组客观缓解率为42%，而舒尼替尼组仅为24%，将近翻了一倍;

　　2.完全缓解率(CR)：11% vs 4%

　　ilixadencel联合治疗组中有5名完全缓解者(11%)，随访30~33个月时，他们全部还活着。而在仅接受舒尼替尼的对照组中，仅有1名完全缓解者(4%)，但在41个月后死亡。

　　3.总生存率(OS)：54% vs 37%

　　ilixadencel联合治疗组的总生存率为54%，而舒尼替尼单药治疗组为37%;

　　4.反应持续时间(DOR)：7.1个月 vs 2.9个月

　　ilixadencel持续中位反应时间为7.1个月，舒尼替尼仅为2.9个月，将近延长了3倍;

　　5.中位无进展生存期分别为11.8个月 vs 11.0个月

　　关于ilixadencel疫苗

　　ilixadencel是一种同种异体树突状细胞(DC)疗法，目前正被开发为一种现成的(即用型)癌症免疫触发剂，其活性成分是来源于健康献血者的树突状细胞，这些细胞被特别激活，可产生大量强有力的免疫刺激因子。通过肿瘤内注射给药后，这些细胞会引起局部炎症反应，招募和活化患者自身的DC细胞和自然杀伤细胞(NK)进入肿瘤环境中，破坏肿瘤细胞，启动患者自身对肿瘤的免疫过程。

　　此项研究可以看出，ilixadencel联合舒尼替尼一线治疗晚期肾癌，可以大大提高治疗的无进展生存率，患者的总生存率和完全缓解率，并且更加安全。这款新型的疫苗潜力无限，共针对6种癌症类型，包括肾癌、肝癌、胃肠道间质瘤、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌和胃癌等实体肿瘤，我们期待进一步的临床数据，希望这款疫苗能早日上市造福患者。

　　树突疫苗进军胶质母细胞瘤，15个月OS率达76%

　　2020年4月8日，开发免疫疗法的Aivita Biomedical公司公布了关于新型免疫疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。

　　在接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者的15个月的总生存率为76%，而对照组的287例接受标准治疗的患者的12个月和15个月的总生存率分别为61%和48%。这表明，接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%，疗效格外显著。

　　在2019年刚过去的肿瘤免疫治疗年会上，此项研究结果表示，在接受标准治疗后给予载有自体肿瘤抗原的自体数体细胞的研究性疫苗作为辅助治疗是安全可行的。

　　Aivita首席医学官Robert O. Dillman医学博士解释道：AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗，在胶质母细胞瘤的标准护理治疗后可作为辅助治疗方案，标准治疗包括手术切除，然后放射治疗和替莫唑胺联合治疗。

　　这种树突细胞疫苗能够携带术后肿瘤组织中提取的特定抗原信息，注射后，将抗原信息传递给T细胞，激发起杀瘤活性。针对患者的自体疫苗虽然在逻辑上很复杂，但是是一种可行的方法，能够与替莫唑胺和放射治疗同时进行;也可以从化疗和放疗中恢复后再注射AV-GBM-1疫苗。患者如果能够成功进行单科白细胞收集，则年龄在70岁以下都有资格参加研究。

　　除胶质母细胞瘤外，全球肿瘤医生网医学部查询到该公司还在进行其他2种AV-GBM-1在其他肿瘤类型中的临床试验。一项开放性单臂Ib期试验正在评估AV-GBM-1联合PD-1抑制剂在转移性黑色素瘤患者中的安全性和有效性。此试验的征募工作尚未开始(NCT03743298)。

　　另一项正在招募卵巢癌患者的试验是一项双盲II期研究，目标纳入了99例患者(NCT02033616)。该试验以2：1的比例将患者与AV-GBM-1或自体单核细胞作为对照。

　　两年DFS为73%，TLPLDC疫苗对黑色素瘤疗效强劲

　　接下来要介绍的创新型癌症个体化疫苗TLPLDC。在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。

　　此项试验共纳入144例III期(晚期)和IV期(转移性)黑色素瘤已切除的患者，而在此前早已公布了主要的分析数据显示：

　　在遵循临床研究方案(PT)人群分析中，与安慰机组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高(62.9% vs 34.8%)，表明疾病复发的相对风险降低了近50%。

　　在意向性治疗(ITT)人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善(38.5% vs 27%)，但在该分析中，24个月总生存率(OS)的改善趋势更强(86.4% vs 75.1%)。

　　【亚组结果】

　　PT分析的数据显示，在IV期黑色素瘤患者中，与安慰剂组相比，TLPLDC疫苗组的24个月无病生存率显著提高(73.0% vs 0)，表明这类患者中疾病复发的相对风险在统计学上显著降低，且有临床意义。ITT分析中也表现出改善(43.0% vs 0)。IV期患者更可能接受检查点抑制剂治疗(50% vs 26%)。

　　关于TLPLDC疫苗

　　TLPLDC疫苗是一种利用患者自身血液和肿瘤细胞制备的个性化治疗方法。肿瘤样品在切除时被收集，冷冻，然后送到实验室，在那里它们被用来制造自体肿瘤裂解物，并被装载到酵母细胞壁颗粒(YCWP)中。这种结合物随后被引入患者的树突状细胞，从而产生最终的TLPLDC疫苗。从肿瘤切除到注射疫苗只需约两周时间。

　　TLPLDC(肿瘤裂解物、颗粒加载、树突状细胞)疫苗是一种独特的免疫疗法，无论是在制备方法上还是在递送方式上。该疫苗是个体化的，这意味着它是由患者的肿瘤和血液制成的。每个患者的肿瘤都有不同于其他患者肿瘤的独特抗原特征，而血液中发现的DC是体内最有效的抗原提呈细胞。研究人员也表示，基于这项试验令人鼓舞的数据，相信这款疫苗将会尽快为黑色素瘤患者提供安全有效的治疗。

　　死亡风险降低45%，FDA首批Provenge疫苗不负众望

　　2020年2月15日，在旧金山举行的2020年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会(ASCO-GU 2020)上公布了首个现实世界(real-world)研究数据。这项研究中的闪耀之星就是名为Provenge的一款疫苗。

　　Provenge是首个在美国被批准用于治疗的疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代。这是一种自体细胞免疫疗法，于2010年4月29日获得美国FDA批准，用于治疗无症状或症状轻微的mCRPC，这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。在美国，Provenge是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法。截至目前，已有超过30000名男性患者被处方了Provenge治疗，该药在临床上已被证明可以延长晚期疾病男性的生命。

　　大会上公布的此项研究调查了口服药物治疗和在现实世界治疗环境中接受癌症治疗性疫苗Provenge(sipuleucel-T)的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的生存结果。

　　01、与从未接受过Provenge治疗的男性相比，接受Provenge治疗的男性3年生存率显著升高(48% vs 28%;P<0.0001)。

　　02、在接受Zytiga或Xtandi治疗的mCRPC患者中，也接受Provenge治疗的男性患者中位OS显著提高(35.2个月 vs 20.7个月;P<0.0001)。

　　这项研究最值得惊艳的数据

　　在患者mCRPC治疗方案中的任何时候，在Zytiga®(醋酸阿比特龙)或Xtandi®(恩扎卢胺)中添加Provenge，能够将死亡风险降低45%，总生存期(OS)延长14.5个月。

　　认识下人体免疫系统中的特种部队：树突细胞

　　刚才小编介绍的几款疫苗均是树突状细胞疫苗，它处于人体免疫应答的中心环节，被广泛用于癌症治疗，尤其是癌症疫苗。人体免疫系统虽然有树突状细胞，但是从数量和活力上都寡不敌众，无法歼灭癌细胞。因此，研究人员经过大量的临床试验将有潜力成为树突状细胞的前体细胞通过特定的方法从血液中分离出来。借助于某种特定的信使，在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时，他们即可捕获特定的肿瘤抗原，有效杀灭癌细胞。

　　在体外重建的树突细胞回输入人体时，能够激活静息T细胞产生初次免疫应答的细胞，而激活的T细胞可以被点状放大并增殖。一个树突能激活100～3000个T细胞，其中部分T细胞能够发挥抗癌作用，而另一部分会成为记忆性T细胞，在下一次接触到低剂量抗原时发生高强度的免疫应答。因此，基于树突细胞的修复和重建的免疫防护系统能够持续发挥抗癌作用数十年。

　　树突细胞疫苗在各大癌症中的研究盘点

　　在国际上，树突状细胞疫苗早已开展了众多动物实验和早期的临床试验，并取得了重大突破，接下来小编就特地为大家列举一些重磅研究。

　　1、卵巢癌—DCVAC/OvCA疫苗

　　DCVAC树突疫苗是一种活性细胞免疫治疗，其使用自身树突细胞为每个患者生产和定制，试图诱导针对肿瘤抗原的免疫反应。

　　在2019年第50届妇科肿瘤学会(SGO)年会上，一项二期临床试验SOV02最终结果公布：对复发，铂敏感，上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC/OvCA添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期(OS)延长一年多。而且DCVAC/OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62%。总生存期(OS)显着增加13.4个月。中位数无进展生存率(mPFS)增加了1.8个月。即将开展全球III期研究。

　　2、淋巴瘤—树突疫苗

　　一项新的小型新研究表明，一种直接注射到单个肿瘤中的新型癌症“疫苗”可以激活免疫系统攻击全身的癌细胞。这项研究是由纽约西奈山伊坎医学院淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua Brody博士领导的，他说，“将疫苗注射到一个肿瘤后(原位疫苗接种)，我们看到整个身体内的肿瘤消失”。

　　这项重磅的研究结果显示，在抗癌疫苗的治疗下，11名患者中有8名取得了病情缓解，其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者，无进展生存期已经接近4年!

　　3、肺癌—CCL21-树突疫苗

　　加州大学洛杉矶分校的科学家发现了一种树突状细胞疫苗，并进行了第一个在人类中测试疫苗的研究。在I期临床试验中，将CCL21-树突疫苗直接施用于16例非小细胞肺癌患者的肿瘤中，两次剂量间隔约7天。加州大学洛杉矶分校的科学家们在接种疫苗当天比较了每个患者的一组肿瘤样本。

　　结果显示，在第56天，25%的患者病情稳定(肿瘤的大小不增加或减少)。在54%的患者中，CD8细胞浸润于肿瘤中，在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显著增加。副作用是可控的，主要限于流感样症状，恶心和疲劳。

　　4、脑瘤—DCVax-L疫苗

　　生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先导疗法DCVax®-L治疗新诊多形性胶质母细胞瘤(GBM)的III期临床研究的中期试验数据。该研究共有331例患者入组。所有患者在入组研究前已接受手术切除并接受了6周标准护理治疗SOC放化疗。

　　截止到论文发表时，入组临床超过3年的患者中，67例(30%)存活超过30个月，44例(24.2%)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5~88.2个月。在分析时，参加试验的331名患者中有108名(32.6%)仍然保持存活。

　　5、乳腺癌-Her2脉冲树突细胞疫苗

　　一项正在H. Lee Moffitt癌症中心和研究所进行的HER-2脉冲DC1疫苗试验将测试在高风险HER-2高表达和中度表达乳腺癌中的安全性和免疫原性，用来预防乳腺癌的复发。

　　研究人员认为结合化疗的树突状细胞疫苗可以增加完全反应，使乳腺癌特异性免疫细胞有更大的机会发挥功能，并预防乳腺癌的复发。入组患者在初始诱导疫苗后，进行免疫分析，随后每隔3个月施用三剂加强疫苗，并分别进行免疫分析。

　　小编有话说

　　DC疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于多种癌症的临床治疗中，这是癌症患者治疗的新希望。此外，德国、日本也有树突细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等。

　　参考文献

　　1.https://nordiclifescience.org/immunicum-receives-regenerative-medicine-advanced-therapy-designation-from-fda/

　　2.https://www.onclive.com/web-exclusives/avgbm1-active-in-frontline-glioblastoma

　　3.https://immunicum.se/investors/press-releases/press/?xml_id=1981355

　　4.https://www.prnewswire.com/news-releases/elios-therapeutics-presents-new-phase-iib-data-for-personalized-cancer-vaccine-in-high-risk-melanoma-patients-at-the-2020-asco-sitc-clinical-immuno-oncology-symposium-301000808.html

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