Cell子刊：血管平滑肌干细胞参与血管修复再生，有如神助！

正常情况下，血管平滑肌维持着血管的生理功能。相关研究显示Sca1+细胞在特定的血管疾病模型如动脉粥样硬化斑块中可以转分化成平滑肌细胞，但缺乏体内直接实验证据。

心血管疾病的患病率和死亡率在当下一直为各类疾病之首，血管性疾病严重危害生命健康，例如最常见的动脉粥样硬化。

血管结构和功能的改变会引发冠心病、高血压等心血管疾病。血管平滑肌细胞是构成血管壁组织及维持血管张力的主要细胞成分，其结构和功能的改变会影响血管的正常功能，故是引起多种心血管疾病的病理基础。

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌、高栋以及浙江大学张力课题组利用谱系示踪系统发现血管外侧基质层中的Sca1+干细胞在血管严重损伤的情况下，可以转分化血管平滑肌细胞。同时证明是Sca1+PDGFRa+ 亚群细胞具有转分化潜能，为血管损伤重塑研究提供了新的研究方向及理论基础。相关研究成果发表在Cell子刊Cell Stem Cell上，题目为“Arterial Sca1+ vascular stem cells generate de novo smooth muscle for artery repair and regeneration”。

1、研究背景

动脉最显著的特征是厚厚的平滑肌层，它构成了血管壁的大部分细胞。动脉不同节段的血管平滑肌细胞（SMC）在发育过程中有几个不同来源。这种异质性可能在一定程度上决定了血管疾病的部位特异性，并影响了血管疾病的进展。血管干细胞的深入研究将为心血管疾病的预防和靶向治疗提供重要的理论基础。

2、研究方法

①利用谱系示踪系统验证血管外侧基质层中的Sca1+细胞在血管严重损伤的情况下能否转化成血管SMC。

②利用双同源重组谱系示踪系统，验证了Sca1+PDGFRa+亚群细胞的转化潜能。

③利用单细胞转录组测序，探究Sca1主要表达在血管的哪些位置。

④构建了血管损伤再吻合模型，明确功能型Sca1+细胞亚型。

3、研究结果

①严重血管损伤后SCA1+血管干细胞产生新的平滑肌细胞

课题组将获得的小鼠股动脉细胞利用10x genomics进行单细胞转录组测序，分析发现Sca1主要表达在血管的内皮细胞，血管外基质细胞、脂肪细胞等。利用Sca1 CreER谱系示踪系统，通过免疫荧光染色和流式分析同样发现在股动脉中，Sca1主要标记血管中的部分内皮细胞，血管外侧的PDGFRa和PDGFRb基质细胞以及少量的脂肪细胞，不标记SMC。

②为了研究血管疾病模型下Sca1+细胞分化为SMC的潜能，课题组构建了股动脉导丝拉伤（Wire-Injury）模型。收集他莫昔芬（TAM）处理后8-12周小鼠组织，通过免疫染色显示，Sca1+细胞没有参与平滑肌新的生成，发现在这种损伤情况下Sca1+细胞也不能转分化为SMC，而在正常的稳态情况下，Sca1+细胞不会转化为SMC。

③Sca1+PDGFRA+亚群参与血管修复和再生

课题组进一步构建了血管损伤再吻合模型，引起血管SMC的广泛死亡，使股动脉发生严重损伤。结果发现：在损伤后5周检测到Sca1+细胞转分化为成熟的（SMA+SM22+SM-MHC+CNN1+）SMC。并且非常神奇的是，SCA1来源的SMC比原先存在的Pre-SMC扩增得更多。

④为进一步确认哪一亚型的Sca1+细胞可以转分化为SMC，研究人员利用Cdh5-CreER，Fabp4-Cre以及CD45-Dre示踪小鼠，发现在严重损伤情况下内皮细胞、脂肪细胞以及炎症细胞并不能转分化为SMC。进一步实验发现：在严重血管损伤模型中，Sca1+PDGFRa+细胞可以转分化为SMC。课题组收集12-24周的严重血管损伤样本，发现Sca1+血管干细胞转化而来的SMC具有更强的增殖能力；同时利用DTR系统去除Sca1+细胞或者敲除Sca1+细胞内的YAP都会减少SMC的分化生成，说明了明星分子YAP可能是血管修复过程中Sca1来源的SMC增殖分化所必需的。

4、总结

该研究揭示了Sca1+血管干细胞在血管稳态和血管损伤情况下转化为SMC的潜能，并且明确阐释了转化生成的SMC在血管损伤后重塑中的作用，希望Hippo通路和YAP分子的进一步研究能够为临床预防和治疗恶性心血管事件提供更多的理论基础。

参考文献：

Tang J, Wang H, Huang X, et al. Arterial Sca1+ vascular stem cells generate de novo smooth muscle for artery repair and regeneration[J]. Cell Stem Cell, 2020, 26(1): 81-96.

1. 添加医学顾问微信，扫描☟二维码
2. 备注【您想咨询的问题】